免疫球蛋白 Fc 位点的常见修饰——可沉默免疫效应功能

消除免疫球蛋白 Fc 与 Fc γ 受体 (FcγR) 的结合对于避免对治疗性抗体和融合蛋白产生不需要的炎症反应是非常必要的。下面我们描述了免疫球蛋白的一些常见修饰及其对免疫反应的影响。

IgG1 与 IgG4

IgG1 mAb 通过可变 (Fab) 区与靶抗原结合，并可以通过恒定 (Fc) 区参与其他效应功能。许多免疫细胞表达特异性结合 IgG Fc 区 (FcγR) 的受体。 FcγR 识别 IgG 包被的靶标，例如调理病原体或免疫复合物；交联导致下游信号级联的内化和激活。 FcγR 激活引发的两种效应细胞活性包括抗体依赖性细胞吞噬作用 (ADCP) 和抗体依赖性细胞毒性 (ADCC)。 IgG1 Fc 区还包含补体成分 C1q 的结合位点，可启动补体级联反应，导致补体依赖性细胞毒性 (CDC)。 IgG Fc 还可以与新生儿 Fc 受体 FcRn 结合，调节抗体回收 – 影响 IgG 的半衰期。

多年来，科学家们研究了与这些不同配体结合所涉及的特定残基，目的是改变抗体的天然特性，以增强被认为是积极的作用（例如，提高对肿瘤细胞的杀伤力，或延长半衰期）。生命）或减少被视为负面的影响（例如，避免过度刺激免疫反应）。

许多治疗性 IgG4 抗体已被开发出来，因为人们曾经认为这种同种型缺乏效应子功能。然而，事实并非如此，IgG4 CD28 抗体 TGN1412 的灾难性试验表明，该试验在 6 名健康人类志愿者中引发了细胞因子风暴，其中一人失去了脚趾和手指，所有人都面临着未来潜在的健康并发症。

什么是抗体中的 LALA 突变？

广泛使用的 IgG1 变体之一是 L234A/L235A (LALA)。这些取代减少了与 IgG Fc 受体 FcγRI、FcγRII 和 FcγRIII 以及补体成分 C1q 的结合。当不需要Fc受体的结合和激活时，例如当产品被用作细胞因子或类似物的拮抗剂时，此类抗体是有用的。许多使用LALA突变的治疗抗体已进入临床试验（例如bimagrumab、cemiplimab、galcanezumab、progolimab、risankizumab、spesolimab、teplizumab）。然而，现在已知 LALA 变体仍然与 Fc 受体有大量结合，因此已经开发了许多其他变体以寻求消除与 Fcγ 受体的结合

什么是抗体中的 LALAPG / LALA-PG 突变？

LALAPG 包括三个点突变：L234A、L235A 和 P329G。 LALAPG 变体抑制与 FcγR 和 C1q 的结合，而 FcRn 结合和 Fc 稳定性不受影响。具有这组突变的几种抗体已进入临床试验（例如cergutuzumab、cibisatamab、faricimab、RG7386）。

什么是抗体中的 N297A 突变？

N297A 是小鼠和人免疫球蛋白中第 297 位丙氨酸 (A) 被天冬酰胺 (N) 取代的突变。

Fc 区被糖基化，N297 突变很容易消除碳水化合物，导致与 Fc 受体和 C1q 的结合减少。至少三种使用 N297A 突变的治疗抗体进入临床试验（例如 atezolizumab、clazakizumab、otelixizumab）。然而，碳水化合物的去除是一个巨大的变化，会显着破坏 Fc 结构的稳定性，导致可制造性、稳定性和药代动力学方面的潜在问题。

ichorbio 拥有一系列Fc Silenced

Mouse Anti-Mouse PD-1 Antibody (RMP1-14) LALAPG

Mouse Anti-Mouse PD-1 Antibody (RMP1-14) D265A

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