细胞凋亡（Apoptosis），又称程序性死亡，是身体用来消除衰老和不必要细胞的一个有组织的过程。细胞凋亡是生命的重要组成部分，这一过程对正常胚胎发育、子宫内膜循环和产后子宫肌萎缩具有重要意义。

凋亡的特征具有明显的形态变化以及特定caspase和线粒体控制通路的激活。凋亡细胞出现细胞体积缩小，与周围细胞脱离，然后细胞质密度增加，通透性改变，染色质浓缩和核碎裂，并显示出称为膜起泡的典型变形的膜，膜内侧磷酯酰丝氨酸外翻到膜表面，胞膜结构仍然完整，无内容物外溢，不引起周围的炎症反映。膜起泡可导致在垂死细胞边缘形成小囊泡，称为凋亡小体。凋亡小体可迅速被周围的吞噬细胞吞噬。凋亡可以通过内在或外在通路触发，内在通路可以通过细胞应激、DNA损伤、发育信号、存活因子缺失被激活，外在通路则是通过检测到来自其他细胞的细胞外死亡信号来触发的。

凋亡是多基因严格控制的过程，凋亡通路涉及许多保守的信号转导蛋白，并取决于线粒体膜的完整性。Bcl-2家族中蛋白质活性之间的平衡严格控制这一过程，Bcl-2家族蛋白包含凋亡因子Bax、Bak、Bad、Bid、Puma、Bim和Noxa，以及抗凋亡因子Bcl-2、Bcl-xl、Bcl-w、Mcl-1构成。含有BH3结构域的促凋亡家族成员（如Bad、Bid）在细胞应激期间被激活时，就会触发凋亡。然后促凋亡蛋白Bax和Bak诱导线粒体外膜通透性的变化，导致细胞色素c从线粒体释放。然后，游离细胞色素c与凋亡小体Apaf-1形成复合物，该复合物激活caspase-9，后者再激活caspase-3和其它下游caspase，触发一系列凋亡事件。Bax被认为与另一促凋亡因子Bak具有显著的功能同源性，有研究表明，破坏Bax或Bak对细胞死亡影响不大，但同时缺乏这两个基因的细胞显示凋亡能力降低[1]。抗凋亡因子可阻遏细胞凋亡，延长细胞寿命，这些蛋白在癌细胞中呈过度表达。

Fas又称CD95，是由325个氨基酸组成的受体分子，它与其配体FASLG（CD178）结合可以启动凋亡信号的转导引起细胞凋亡。Fas具有特殊的死亡结构域（DD，death domain），三聚化的Fas和FASLG结合后，使三个DD相聚成簇，吸引了胞浆中另一种带有相同死亡结构域的蛋白FADD。FADD是死亡信号转录中的一个连接蛋白，它由两部分组成：C端（DD结构域）和N端（DED）部分。C端与Fas的DD结构域结合，N端连接另一个带有DED的后续成分，由此引起N端DED随即与无活性的caspase-8发生反应，进而引起caspases级联反应，诱发细胞凋亡。Fas/FASLG涉及许多癌症和免疫疾病的发病机制，如多发性硬化症[2]。

内在和外在通路最终都取决于caspase家族特定成员的蛋白酶活性。Caspase活化具有两种机制，即同源活化和异源活化，一般后者是前者的结果。发生同源活化的caspase又被称为启动caspase（initiator caspase），包括caspase-8，-9，-10，-2，和-12。通常caspase-8，-10，-2介导死亡受体通路的细胞凋亡，分别被募集到Fas和TNFR1复合物；而caspase-9则参与线粒体通路的细胞凋亡，被募集到Cytc/d ATP/Apaf-1组成的凋亡体。Caspase-10裂解并激活caspase-3和-7，而其本身则由caspase-8加工，该基因突变与IIA型自身免疫淋巴增生性综合征、非霍奇金淋巴瘤和胃癌有关。同源活化是细胞凋亡过程中最早发生的caspase水解活化事件，启动caspase活化后，即开启细胞内的死亡程序，通过异源活化方式水解下游caspase将凋亡信号放大。异源活化的caspase又被称为执行caspase（executioner caspase），包括caspase-3，-6，-7。Caspase-3裂解并激活caspase-6，-7，本身则由caspase-8，-9，-10加工。执行caspase不像启动caspase，不能被募集或结合复合体，它们必须依赖启动caspase才能被活化。

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[1]Mitochondrial biogenesis fails in secondary biliary cirrhosis in rats leading to mitochondrial DNA depletion and deletions. Arduini A, Serviddio G, Escobar J, Tormos AM, Bellanti F, Via J, Monsalve M, Sastre J. American journal of physiology. Gastrointestinal and liver physiology. 2011 301:G119-27. [PubMed:21415417]

[2] Cell Death and Differentiation. 11 Suppl 1 (Suppl 1): S23–7, PMID: 15143352; Nature. 465 (7297): 492–6, PMID: 20505730; PLoS One. 2013 Aug 7;8(8):e71553, PMID: 23940767; Lab Invest. 1998 Apr;78(4):401-11, PMID: 9564885